Ототоксическое действие

Клуб Любителей Тиннитуса

В данной таблице сведены вместе сведения об ототоксичных препаратах. Т.е. тех препаратах, которые могут оказать токсическое воздействие на структуры внутреннего уха и привести к ухудшению слуха, возникновению шума в ушах, привести к вестибулярным расстройствам и головокружению. Некоторые препараты могут привести к необратимым изменениям.

Подробная информация по Аминогликозидам

Справедливости ради надо отметить, что не все препараты одинаково токсичны. В настоящее время мы классифицировали препараты по четырём степеням ототоксичности:

  • 1 — Очень сильный, необратимый ототоксический эффект
  • 2 — Сильный, часто необратимый ототоксический эффект
  • 3 — Умеренный, возможно обратимый ототоксический эффект
  • 4 — Слабый, обратимый ототоксический эффект

Не всегда следует отказываться от ототоксичных препаратов. Например, лечение туберкулёза с очень большой вероятностью приведёт вас к той или иной степени тугоухости. Но в таких слуаях использование подобных препаратов оправдано, т.к. на кону стоит жизнь, и у пациента есть выбор: хуже слышать, или умереть. Безуловно, приём подобных препаратов должен сопровождаться ежедневным контролем слуха, и препараты должны быть отменены при первых признаках ототоксичности.

Вам следует понимать, что информация в таблице не гарантирует однозначного результата. Медицина — это естественная отрасль знания, поэтому оперирует вероятностями. И существует вероятность того, что приём слабо ототоксичного препарата сможет привести к необратимым последствиям, как и наоборот. И пусть вас не вводит в заблуждение зелёный цвет четвёртой степени. Это всего лишь цвет, для выделения категории. А не индульгенция на приём препаратов.

Вы должны самостоятельно оценивать риски от приёма тех или иных препаратов. Впрочем это нужно делать всегда, а не слепо доверять интернет-сайтам.

Главное правило: вред от лечения не должен превышать вреда, наносимого болезнью. Примечание:

  • Первое место по необратимой ототоксичности занимают все аминогликозиды, большинство противораковых средств, Винкристин и Цисплатин, все противотуберкулезные средства
  • Второе место все салицилаты
  • Третье место петлевые диуретики
  • Четвёртое место — остальные, которые имеют обратимость после применения
Наименование Степень токсичности Группа препарата Примечание
Азитромицин 4 Макролид
Амикацин 1 Антибиотик группы Аминогликозидов Есть мнение, что все Аминогликозиды ототоксичны
Аспирин 2 Салицилат
Бацитрацин 4 Полипептидный антибиотик
Буметанид 3 Петлевый диуретик
Бутадион 4 Нестероидный противовоспалительный препарат
Ванкомицин 4 Полипептидный антибиотик
Винристин 1 Цитостатический препарат
Гатифлоксацин 4 Антбиотик группы Фторхинолов
Гентамицин 1 Антибиотик группы Аминогликозидов
Гидрометрин 3 Петлевый диуретик
Грамицидин 4 Полипептидный антибиотик
Дибекицин 1 Антибиотик группы полусинтетических Аминогликозидов
Дигидрострептомицин 1 Антибиотик группы Аминогликозидов
Индометацин 4 Нестероидный противовоспалительный препарат
Канамицин 1 Антибиотик группы Аминогликозидов
Капреомицин 4 Полипептидный антибиотик
Клариторомицин 4 Макролид
Колистин 4 Полипептидный антибиотик
Лазикс 3 Петлевый диуретик
Левофлоксацин 4 Антибиотк группы Фторхинолов
Лидокаин 4 Анестетик
Ломефлоксацин 4 Антбиотик группы Фторхинолов
Метатрексат 1 Цитостатический препарат
Моксфлоксацин 4 Антбиотик группы Фторхинолов
Мупироцин 4 Полипептидный антибиотик
Напроксен 4 Нестероидный противовоспалительный препарат
Неомицин 1 Антибиотик группы Аминогликозидов
Нетилмецин 1 Антибиотик группы Аминогликозидов
Нитроген-мустард 1 Цитостатический препарат
Нитрогранулоген 1 Цитостатический препарат
Огекрин 3 Петлевый диуретик
Орбицин 1 Антибиотик группы полусинтетических Аминогликозидов
Орунгамин 2 Противогрибковый препарат В побочках заявлена преходящая или постоянная глухота. Кому как повезёт. ВНИМАНИЕ! Во многих инструкциях, выложенных в интернете, о такой побочке упоминаний нет.
Пенимицин 1 Антибиотик группы полусинтетических Аминогликозидов
Пиретамид 3 Петлевый диуретик
Полимиксин В 4 Полипептидный антибиотик
Противотуберкулёзные средства 1 Производные ПАСК
Сисомицин 1 Антибиотик группы Аминогликозидов
Спарфлоксацин 4 Антбиотик группы Фторхинолов
Стрептомицин 1 Антибиотик группы Аминогликозидов
Тетрациклин 4 Антибиотик группы Тетрациклинов Есть мнение, что все тетрациклины ототоксичны
Тобрамицин 1 Антибиотик группы Аминогликозидов
Урегит 3 Петлевый диуретик
Фенилбутазол 4 Нестероидный противовоспалительный препарат
Фуразолидон 4 Производное нитрофурана
Фуросемид 3 Петлевый диуретик
Хинидина сульфат 4 Антиаритмический препарат
Хинин 3 Противомалярийный препарат
Хлорметин 1 Цитостатический препарат
Хорохин 3 Противомалярийный препарат
Циклосерин 1 Цитостатический препарат
Ципрофлоксацин (Цифран) 4 Антбиотик группы Фторхинолов
Цисплатин 1 Цитостатический препарат
Цифран (Ципрофлоксацин) 4 Антбиотик группы Фторхинолов
Эритромицин 4 Макролид
Этакриновая кислота 3 Петлевый диуретик

Таблица составлена Игорем Горбенковым с помощью многочисленных участников сообщества, опубликована 29 марта 2016 года. Но постоянно корректируется. Следите за обновлениями.

Таблица изменена 18 мая 2016 года. Убраны дубликаты, скорректированы названия, добавлен один препарат. Отмечена степень ототоксичности. Отдельная благодарность Алексею Гутенбергу за титанический труд по классификации.

Изменения от 5 июля 2016 года: добавлена ссылка на подробное описание препаратов группы амингликозидов

Есть желание поддержать проект? Ознакомьтесь, что вы можете сделать.

Ототоксическое действие антибиотиков

Клинические проявления ототоксического действия антибиотиков
Повреждение слуха, вызванное ОА, клинически проявляется поражением по звуковосприимчивому типу (перцептивная, сенсоневральная тугоухость) разной степени (от незначительного снижения слуха вплоть до полной глухоты), шумом в ушах или голове, головокружением, нарушением равновесия. Эти признаки проявляются или изолировано, или комбинировано.
Снижение слуха сначала касается восприятия высоких тонов, оно возрастает постепенно и может углублять, несмотря на отмену антибиотика. Процесс чаще всего двусторонний и симметричный, часто объединяется с ушными шумами .
Изменения равновесия, головокружение, дурнота являются клиническими проявлениями повреждения органа равновесия. Подобно к действию на орган слуха, их выраженность может быть разной. Нарушения вестибулярной (статокинетической) функции, вызванные антибиотиками, имеют склонность к обратному развитию лучше, чем повреждения слуха, которые почти всегда являются необратимыми (хотя последние экспериментальные исследования указывают на восстановление рецепторных клеток органа Корти после острой интоксикации антибиотиками). Процесс улучшения вестибулярной функции может длиться месяцами, а то и годами; его связывают с компенсаторными изменениями в центральной нервной системе. Нарушения равновесия у лиц молодого возраста компенсируются довольно быстро, а у лиц преклонного и старческого возраста медленно и не в полной мере .
G. Janczewski (Польша) утверждает, что в наше время аминогликозиды должны применяться :
· лишь в случаях, которые угрожают жизни больного
· лишь на основании антибиотикограммы
· лишь в условиях стационара
Факторы риска повреждения внутреннего уха медикаментозным препаратом:
· Почечная недостаточность (острая или хроническая)
· Беременность
· Использование ототоксичных лекарств в прошлом или во время лечения данного заболевания
· Возраст (свыше 60 лет или меньше 3-х лет)
· У новорожденных детей и грудных детей — недоношенность, низкая масса тела при рождении, высокий уровень билирубина в крови, гипонатриемия
· Имеющееся поражение внутреннего уха, независимо от причины (например, посттравматическое, поствоспалительное или генетически обусловленное)
Ототоксичное действие стрептомицина касается, прежде всего, органа равновесия, в меньшей мере — органа слуха. Прежде всего, повреждаются рецепторные клетки полукружных каналов, потом — мешочка и маточки. Ототоксичное действие стрептомицина иногда используется при болезни Меньера. Отрицательное влияние этого препарата на улитку значительно меньше, и клинически можно наблюдать в одном ухе полностью нормальный слух при ослаблении или даже полнейшем выпадении вестибулярной функции. Существуют разные мнения относительно курсовой дозы стрептомицина, при которой возникают побочные эффекты со стороны внутреннего уха (при условии нормальной функции почек): ее оценивают величинами от 20-30 г до 80-100 г. Доза 1 г в сутки у больных без нарушения почечной функции и при условии систематического контроля состояния внутреннего уха считается относительно безопасной даже при продолжительном применении. Нужно, тем не менее, отметить, что риск ототоксичного действия значительно высшее при одноразовом введении суточной дозы. По данным нашей клиники при делении суточной дозы на два введения (через 12 часов) риск значительно уменьшается. Исключительными можно считать случаи, при которых манифестируется чрезмерная индивидуальная чувствительность (проявления поражения при применении нескольких граммов стрептомицина) .
Дигидрострептомицин, прежде всего, поражает орган слуха, реже и в меньшей степени — орган равновесия. Нарушение слуха может возрастать на протяжении нескольких недель или месяцев после отмены препарата, иногда вплоть до полной глухоты.
Канамицин приводит, прежде всего, к поражению улитки, изменения же органа равновесия бывают редко. Ототоксичное действие этого препарата связанно с величиной дозы и продолжительностью лечения. При дозе 1 г/сутки и продолжительности применения свыше 6 дней приблизительно в 30 % больных возникают изменения слуха. Описанные случаи полной двусторонней глухоты после применения канамицина касаются больных с почечной недостаточностью.
Неомицин больше кохлеотоксичный и меньше вестибулотоксичный. Его ототоксичное действие оказалось настолько значительным, что препарат теперь применяют почти исключительно внутрь или поверхностно, что, тем не менее, не освобождает врача от наблюдения за функциями внутреннего уха. При местном применении допускается его концентрация не выше 5 % и продолжительность использования не больше 1 недели .
Гентамицин является наименее ототоксичным препаратом из группы аминогликозидов (побочные эффекты со стороны внутреннего уха возникают приблизительно в 2 % больных). Чаще поражается статокинетическая функция, реже наблюдаются изменения слуха. Побочные явления появляются большей частью на второй неделе лечения и постепенно возрастают, вызывая у 50 % пациентов продолжительные нарушения функции органа равновесия. Изменения слуха, большей частью незначительные, касаются высоких частот, но описаны также случаи полной глухоты. При местном применении гентамицина ототоксичный эффект возникает при его концентрации в мази 10 %; более безопасным является использование 0,1 % концентрации дважды в день .
Антибиотики из группы полимиксина (полимиксин В, колистин (полимиксин Е) имеют подобную к гентамицину ототоксичность, но приблизительно в 25 % больных они служат причиной побочных эффектов со стороны других органов и систем.
Капреомицин в 3 % случаев приводит к потере слуха, в 11 % его ототоксичное действие сочетается с вестибулотоксичным.
Виомицин в отношении побочных эффектов со стороны внутреннего уха близок к стрептомицину, но он в большей мере нефротоксичен.
Ванкомицин лишь в 1 % случаев проявляет ототоксичное действие.
Эритромицин считался препаратом выбора при лечении инфекций, вызванных Mycoplasma pneumoniae, Legionella sp., β-гемолитическим стрептококком группы A, Streptococcus pneumoniae, Campylobacter jejuni, может стать причиной кратковременных потерь слуха лишь при применении в больших дозах. Описаны случаи двусторонней непродолжительной потери слуха на высокие частоты в сочетании с высокочастотным ушным шумом («звон в ушах») и, иногда, головокружением, что связывали с применением больших доз эритромицина. Осложнение возникало чаще у лиц старше 60 лет с печеночной или почечной недостаточностью, которые нуждались в гемодиализе, или у больных легионелезом (болезнь легионеров), которые получали эритромицин внутривенно. Упомянутые изменения слуха исчезали через 2 недели после отмены антибиотика.
Азитромицин при продолжительном (1-3 месяца) применении приводит к потере слуха, которая проходит через 2-4 недели после отмены антибиотика.
Миноциклин (из группы тетрациклинов) вызывает вестибулярные нарушения у 30-90 % больных, головокружение — в 33 %, атаксию — в 43 %, тошноту — в 50 %, рвоту — в 3 % случаев. У женщин концентрация препарата в сыворотке крови больше, чем у мужчин, поэтому побочные эффекты у женщин развиваются чаще .
Ототоксичное действие препарата на плод человека
Большая опасность возникает при применении ототоксичных препаратов при лечении беременных женщин, в частности — в первой половине беременности. Описаны случаи врожденной глухоты и недоразвития уха у детей, матери которых, будучи беременными, получали стрептомицин, дигидрострептомицин, хинин или талидомид. Здесь имеет большое значение способность некоторых ототоксичных лекарств проникать через плацентарный барьер и достигать в крови плода большей концентрации, чем в крови матери. Важным патогенетическим фактором являются неблагоприятные условия функционирования почек во время беременности (механическое и эндокринное влияния), а также имеющиеся болезни почек у будущей матери. Итак, беременность является одним из основных противопоказаний к применению ототоксических лекарств .
Ототоксичность препарата при местном применении
При довольно частом местном применении некоторых антибиотиков при терапии воспалений среднего уха нужно обратить внимание на возможность поражения звуковосприятия. Воспаление среднего уха повышает проницаемость окон лабиринта для препарата. Итак, ОА при введении в среднее ухо могут вызвать перцептивное поражение слуха. Некоторые составные части ушных капель (пропиленгликоль, хлоргексидин) могут также составлять опасность для внутреннего уха.
Но и при применении ОА в других частях тела не исключается отрицательное влияние на орган слуха и равновесия. При местном применении всасывается от 0,5 до 5 % аминогликозидов, чем часто пренебрегают. Резко увеличивается всасывание препарата при аппликациях на обожженные участки кожи и на трофические язвы. Имеет значение продолжительность лечения (больше 20-35 дней); площадь раны или язвы имеет меньшее значение. Некоторые авторы считают, что опасность ототоксичных осложнений после местной терапии неомицином или гентамицином у детей настолько высока, что от применения АА в лечении термических поражений кожи детей нужно отказаться. Проникновению ОА в кровь способствует добавление к их растворам пенетрационного растворителя димексида, а также одновременное или предыдущее применение лекарств, способных деполяризировать гиалуроновую кислоту: лидазы, пирогенала.
Кроме АА и хлорамфеникола ототоксичность при местном применении присуща ряду полипептидных антибиотиков.
· Полимиксин В и колистин входят в состав мазей, вместе с неомицином — в состав капель Cortisporin Otic.
· Ванкомицин и мупироцин входят в состав мази Bactroban, которая применяется при болезнях кожи, а также кожи внешнего слухового хода.
· Бацитрацин входит в состав многих импортированных мазей, например, Neosporin (вместе с неомицином и полимиксином) .
Профилактика ототоксического действия препарата
В развитых странах применение лекарств, которые имеют ототоксическое действие, разрешается лишь при условии мониторинга концентрации лекарства в сыворотке крови и слуха (особенно — высоких частот (8-20 кГц), что позволяет выявить ранние стадии ототоксичного поражения). Аудиометрия в традиционном диапазоне 125 Гц — 8 кГц и отоакустическая эмиссия позволяют выявить ототоксичный эффект значительно позже .
Снижение частоты проявлений ототоксичности аминогликозидов в развитых странах связано с:
· Значительной юридической и материальной ответственностью врача за последствия побочного действия лекарства
· Внедрением мониторинга состояния почек и уровня препарата в сыворотке крови на момент введения следующей дозы (through level) с дальнейшим регулированием доз назначенного лекарства
· Широким внедрением объективных исследовательских приемов слуха
· Появлением последних поколений цефалоспоринов и фторхинолонов — препаратов, которые не являются ототоксичными, и, в связи с этим, уменьшением потребности в ОА как препарате выбора
· Появлением современных аминогликозидов со значительно сниженным влиянием на внутреннее ухо
Понятно, что в наших условиях выявление ранних проявлений ототоксического действия не доступно большинству практических врачей.
Учитывая это нужно принять за правило:
· При лечении беременных и детей нужно отказаться от применения АА, тем более что антибактериальный спектр современных антибиотиков — цефалоспоринов ІІІ — IV поколений перекрывает спектр, например, гентамицина, в частности — в отношении Pseudomonas aeruginosa. Если же речь идет о взрослых, то сказанное касается и фторхинолонов
· АА можно применять лишь в случаях угрозы для жизни пациента, когда их невозможно заменить другими антибиотиками, только на основании антибиотикограммы и только в стационаре, при условии:
— мониторинга функции почек и уровня аминогликозида в сыворотке крови
— мониторинга слуха на высокие частоты (8-20 кГц) и возможности применения, при необходимости, регистрации вызванных слуховых потенциалов
· Если эти требования выполнить невозможно, от применения потенциально ототоксических антибиотиков нужно отказаться
Противопоказаниями к применению потенциально ототоксичных антибиотиков являются:
· Беременность
· Нарушение выделительной функции почек
· Нарушение функции печени
· Нарушение слуха или/и равновесия, установленные перед началом лечения
· Применение в это же время еще одного аминогликозидного антибиотика или петлевого диуретика
· Применение аминогликозидных антибиотиков или других ототоксичных лекарств в прошлом
· Появление во время лечения нарушения слуха и/или равновесия
· Возраст 65 и больше лет
· Возраст, меньше 3-х лет
· Указания на случаи глухоты у родственников (предков)
Противопоказаниями к местному применению потенциально ототоксичных антибиотиков являются:
· Наличие перфорации барабанной перепонки, состояние после операции среднего уха с экспозицией послеоперационной полости (тем более, если сохранен слух!)
· Одновременное применение препаратов, которые увеличивают проницаемость тканей (димексид, препараты гиалуронидазного действия)
Лечение токсичного сенсоневрального поражения слуха
Лечение предусматривает, прежде всего, немедленное отмену ототоксического препарата.
Нужно немедленно начать внутривенное капельное введение изотонического раствора натрия хлорида, а лучше — детоксикационных растворов, и мышечное введение единственного антидота ОА — унитиола (по 5-10 мл 5 % раствора 3-4 раза в день).
Медикаментозное лечение проводится, как при острой сенсоневральной тугоухости:
· Кортикостероиды (преднизолон в таблетках по 25 мг внутрь, постепенно снижая дозу)
· Ноотропные средства (ноотропил или пирацетам 10-25 мл инфузионно)
· Препараты, улучшающие мозговое кровообращение, реологию крови (кавинтон 10-30 мг инфузионно, трентал 100 мг внутривенно)
· Витамины группы В (комплекс) и А
· Препараты гингко билоба (билобил, танакан, мемоплант 20-40 мг трижды в день)
· Гипербарическая оксигенация
Юридические проблемы, связанные с применением ототоксичных препаратов
Современные правовые нормы требуют во всех случаях применения потенциально опасного препарата или вмешательства информированного согласия пациента или его опекуна. Пациент (его полноправный опекун) должен быть проинформирован о возможности ототоксического влияния препарата, об альтернативных методах лечения и дать письменное согласие на его применение.
В случае применения цисплатина, карбоплатина, нитрогранулогена, метатрексата при наличии новообразований на весы ложится с одной стороны жизнь пациента, а с другой — возможность глухоты. Но и в этом случае информированное согласие пациента считается обязательным .

Токсические эффекты антибиотиков


ЖУРНАЛ «ПРАКТИКА ПЕДИАТРА»

Опубликовано в журнале:
РАКТИКА ПЕДИАТРА, ФАРМАКОЛОГИЯ, Июнь 2006г.

С.С ПОСТНИКОВ, д.м.н, профессор кафедры клинической фармакологии РГМУ, Москва К сожалению, безвредных лекарств нет и, более того, по-видимому, и быть не может. Поэтому мы продолжаем рассказывать о побочных эффектах одной из самой назначаемой группы препаратов — антибактериальных средств.

АМИНОГЛИКОЗИДЫ (АМГ)

К аминогликозидам относят соединения, в состав которых входят 2 или более аминосахаров, соединенных гликозидной связью с ядром молекулы — аминоциклитолом.

Большинство первых АМГ — природные АБ (грибки рода Streptomices и Micromonospore). Новейшие АМГ — амикацин (производное канамицина А) и нетилмицин (полусинтетическое производное гентамицина) получены путем химической модификации природных молекул.

АМГ играют важную роль в лечении инфекций, вызванных грамотрицательными организмами. Все АМГ как старые (стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин), так и новые (гентамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин, нетилмицин) обладают широким спектром действия, бактерицидностью, близкими фармакокинетическими свойствами, сходными особенностями побочных и токсических реакций (ото- и нефротоксичность) и синергидным взаимодействием с β-лактамами (Союзфармация, 1991).

При введении через рот АМГ всасываются плохо и поэтому для лечения инфекций вне кишечной трубки не используются.

Однако АМГ могут в значительной мере абсорбироваться (особенно у новорожденных) при местном применении с поверхности тела после ирригации или аппликации и оказывать нефро- и нейротоксическое действие (системный эффект).

АМГ проникают через плаценту, накапливаются у плода (около 50% материнской концентрации) с возможным развитием тотальной глухоты.

НЕФРОТОКСИЧНОСТЬ АМГ

АМГ почти не подвергаются биотрансформации и выводятся из организма в основном путем клубочковой фильтрации. Указывается также на их реабсорбцию проксимальными канальцами. Из-за преимущественно ренального пути элиминации все представители этой группы АБ потенциально нефротоксичны (вплоть до развития тубулярного некроза с ОПН), только в разной степени. По этому признаку АМГ могут быть расположены в следующем порядке: неомицин > гентамицина > тобрамицина > амикацина > нетилмицина (Е.М.Лукьянова, 2002).

Нефротоксичность АМГ (2-10%) чаще развивается в полярных возрастных группах (дети раннего возраста и пожилые люди) — возрастзависимый токсический эффект. Вероятность нефротоксичности также возрастает с увеличением суточной дозы, длительности лечения (более 10 дней), а также кратности введения, и зависит от предшествующей почечной дисфункции.

Наиболее информативными показателями поражения проксимальных канальцев (мишень для токсического воздействия АМГ) являются появление в моче микроглобулинов (β2-микроглобулина и α1-микроглобулина), которые в норме почти полностью реабсорбируются и катаболизируются проксимальными канальцами и энзимурия (повышение уровня N-ацетил-β-глюкозаминидазы), а также белков с молекулярной массой больше 33 КД, которые фильтруются клубочками. Как правило, эти маркеры обнаруживаются после 5-7 дней лечения, умеренно выражены и обратимы.

Нарушение азотовыделительной функции почек как проявление почечной недостаточности (повышение уровня мочевины и креатинина сыворотки более, чем на 20%) выявляется лишь при существенном поражении почек вследствие длительного применения АМГ в высоких дозах, потенциировании их нефротоксичности петлевыми диуретиками и/или амфотерицином В.

ГЕНТАМИЦИН: почками кумулируется около 40% АБ, распределяемого в тканях больного (в коре почек более 80% «почечного» АБ). В корковом слое почек концентрация гентамицина превышает наблюдаемой в сыворотке крови более чем в 100 раз. Следует подчеркнуть, что для гентамицина характерна более высокая степень канальцевой реабсорбции и большее накопление в корковом слое почек, чем у других АМГ. Гентамицин накапливается также (хотя и в меньших количествах) в мозговом слое и сосочках почек.

Гентамицин, поглощаясь проксимальными канальцами почек, накапливается в лизосомах клеток. Находясь в клетках, он ингибирует лизосомальную фосфолипазу и сфингомиелиназу, что вызывает лизосомальный фосфолипидоз, аккумуляцию миелодных частиц и клеточный некроз. При электронно-микроскопическом исследовании в эксперименте и биопсии почек у человека выявлено набухание проксимальных канальцев, исчезновение ворсинок щеточной каймы, изменения внутриклеточных органелл при введении гентамицина в средних терапевтических дозах. Лечение высокими (>7 мг/кг в день) дозами гентамицина может сопровождаться острым тубулярным некрозом с развитием ОПН и необходимостью гемодиализа в отдельных случаях, продолжительностью олигурической фазы около 10 дней, при этом, как правило, наблюдается полное восстановление функции почек после отмены препарата.

К факторам, повышающим возможность проявления нефротоксичности гентамицина, относятся: предшествующая несостоятельность почек, гиповолемия, одновременное использование других нефротоксических ЛС (гидрокортизона, индометацина, фуросемида и этакриновой кислоты, цефалоридина, циклоспорина, амфотерицина В), рентгеноконтрастных веществ; возраст больного.

Частота возникновения нефротоксических реакций при лечении гентамицином варьирует от 10-12 до 25% и даже 40% в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Эти реакции чаще наблюдаются при максимальной концентрации АБ в крови 12-15 мкг/мл. Однако подчеркивается целесообразность определения минимальных (остаточных) концентраций, поскольку увеличение именно этих значений выше 1-2 мкг/мл перед каждым следующим введением является свидетельством кумуляции препарата и, следовательно, возможной нефротоксичности. Отсюда и необходимость лекарственного мониторинга для АМГ.

ОТОТОКСИЧНОСТЬ АМГ

При применении стрептомицина, гентамицина, тобрамицина чаще возникают вестибулярные расстройства, а канамицин и его производное амикацин преимущественно влияют на слух. Однако это избирательность сугубо относительна и у всех АМГ отмечается «широкий» спектр ототоксичности. Так, гентамицин проникает и длительно сохраняется в жидкости внутреннего уха, в клетках слухового и вестибулярного аппарата. Его концентрация в эндо- и перилимфе значительно выше, чем в других органах и приближается к концентрации крови, а на уровне 1 мкг/мл сохраняется там в течение 15 дней после прекращения лечения, вызывая дегенеративные изменения во внешних клетках мерцательного эпителия основной извилины улитки (Ю.Б.Белоусов, С.М.Шатунов, 2001). В клинической картине этим изменениям соответствует нарушение слуха в пределах высоких тонов, а по мере продвижения дегенерации к верхушке улитки — также средних и низких тонов. К ранним обратимым проявлением вестибулярных расстройств (через 3-5 дней от начала применения препарата) относится: головокружение, шум в ушах, нистагм, нарушение координации. При длительном применении АМГ (более 2-3-х недель) происходит замедление их выведения из организма с повышением концентрации во внутренним ухе, в результате чего могут развиться тяжелые инвалидизирующие изменения органов слуха и равновесия. Однако в случае с гентамицином не выявлено достаточной корреляции между его концентрацией во внутреннем ухе и степенью ототоксичности, и, в отличие от канамицина, мономицина и неомицина, глухота при лечении гентамицином практически не развивается. Вместе с этим существуют выраженные вариации среди АМГ в частоте возникновения этих нарушений. Так, в одном из исследований на 10000 больных было выявлено, что амикацин вызывает нарушение слуха в 13,9% случаев, гентамицин — у 8,3% больных, тобрамицин — у 6,3%, а неомицин — у 2,4%. Частота вестибулярных нарушений составляет соответственно 2,8; 3,2; 3,5 и 1,4%.

Ототоксические реакции при лечении гентамицином развиваются значительно реже у взрослых, чем у детей. Теоретически новорожденные являются группой повышенного риска по развитию ототоксических реакций в связи с незрелостью механизмов элиминации, меньшей скоростью клубочковой фильтрации. Однако, несмотря на широкое применение гентамицина у беременных и новорожденных, неонатальная ототоксичность наблюдается исключительно редко.

Слуховые и вестибулярные токсические эффекты тобрамицина также связываются с его передозировкой, длительностью лечения (>10 дней) и особенностями больных — нарушенная почечная функция, обезвоживание, получение других лекарств, также обладающих ототоксичностью или сдерживающих элиминацию АМГ.

У части больных ототоксичность может клинически не проявлять себя, в других случаях больные испытывают головокружение, шум в ушах, потерю остроты восприятия высоких тонов по мере прогрессирования ототоксичности. Признаки ототоксичности обычно начинают появляться спустя длительное время после отмены препарата — отсроченный эффект. Однако известен случай (В.С. Моисеев, 1995), когда ототоксичность развилась после однократного введения тобрамицина.

АМИКАЦИН. Наличие в 1-м положении молекулы амикацина — 4-амино-2-гидроксибутирил-масляной кислоты обеспечивает не только защиту АБ от разрушающего действия большинства ферментов, продуцируемых устойчивыми штаммами бактерий, но и является причиной меньшей ототоксичности по сравнению с другими АМГ (кроме метилмицина): слуховые — 5%, вестибулярные — 0,65% на 1500 лечившихся этим АБ. Однако в другой серии исследований (10000 больных) контролировавшихся аудиометрией, была показана близкая к гентамицину частота слуховых расстройств, хотя в эксперименте было установлено, что амикацин подобно другим АМГ проникает во внутреннее ухо и вызывает дегенеративные изменения волосяных клеток, однако, как и в случае с гентамицином, не было установлено зависимости между уровнем концентрации амикацина во внутреннем ухе и степенью ототоксичности. Показано также, что волосковые клетки слуховой и вестибулярной системы выживали и при том, что гентамицин обнаружился внутри клеток и через 11 месяцев после прекращения лечения. Это доказывает, что не существует простой корреляции между присутствием АМГ и повреждением органов слуха и равновесия. Именно поэтому было высказано предположение о наличии у отдельных больных генетической предрасположенности к повреждающему воздействию АМГ (М.Г. Абакаров, 2003). Подтверждением этому положению было открытие в 1993 году у 15 больных с тугоухостью из 3-х китайских семей (после лечения АМГ) генетической мутации A1555G позиции 12S РНК, кодирующей митохондриальные ферменты, которая не была обнаружена у 278 пациентов без тугоухости, также получавших АМГ. Это позволило сделать вывод о том, что применение АМГ является пусковым механизмом для фенотипического выявления этой мутации.

В последние годы приобретает все большую популярность новый режим дозирования АМГ — однократное введение всей суточной дозы гентамицина (7 мг/кг) или тобрамицина (1 мг/кг) в виде 30-60-минутной инфузии. При этом исходит из того, что АМГ обладают концентрационно-зависимым бактерицидным эффектом и поэтому отношение Cmax/ mic > 10 является адекватным предиктором клинико-бактериологического эффекта.

Эффективность нового способа введения АМГ была показана при инфекциях различной локализации — абдоминальных, респираторных, мочеполовых, кожных и мягкотканных, как острых по течению, так и хронических (муковисцидоз). Однако возникающие при таком режиме дозирования пиковые концентрации АМГ, нередко превышающие 20 мкг/мл, могут теоретически создавать угрозу нефро- и ототоксичности. Между тем исследования D. Nicolau, 1995; K. Kruger, 2001; T. Schroeter et al, 2001 показывают, что однократное введение АМГ не только не уступают, но даже превосходят по безопасности обычное 3-х разовое применение АМГ, возможно, за счет более длительного отмывочного периода.

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Тетрациклины — остеотропны и поэтому накапливаются в костной ткани, особенно молодой, пролиферирующей. В эксперименте у собак отмечено отложение тетрациклина и в постоянных зубах.

Вследствие своей липофильности тетрациклины проникают через плацентарный барьер и откладываются в костях плода (в виде лишенных биологической активности хелатных комплексов с кальцием), что может сопровождаться замедлением их роста.

Применение тетрациклиновых АБ у детей дошкольного возраста приводит в ряде случаев к отложению препаратов в зубной эмали и дентине, что вызывает гипоминерализацию зубов, их потемнение (дисколорацию), гипоплазию зубной эмали, увеличение частоты кариеса, выпадение зубов. Встречаемость этих осложнений при применении тетрациклинов составляет примерно 20%.

При неосторожном или ошибочном применении тетрациклинов в большой дозе (более 2 г в день) может развиться тубулотоксичность (тубулярный некроз) с клиникой ОПН и необходимостью, в отдельных случаях, гемодиализа.

Поэтому использование тетрациклинов у беременных, кормящих грудью (тетрациклин проникает в грудное молоко) и детей до 8 лет не рекомендуется.

Подводя итоги вышеизложенному, хочется еще раз подчеркнуть, что любое лекарство (а значит, и антибиотики) — это обоюдоострое оружие, что, кстати, было подмечено и отражено в древнерусском определении, где слово «зелье» употреблялось в двойном значении — и как лечебное, и как ядовитое средство. Поэтому, начиная фармакотерапию, нельзя в дальнейшем оставлять больного один на один с лекарством, говоря ему (как это еще нередко бывает в той же поликлинике) «попейте его (лекарство) с недельку-другую и потом приходите». Для некоторых больных это «потом» может и не наступить. Делая упор в своем врачебном сознании на терапевтический эффект, мы (может быть сами того не желая) умаляем значение другого важнейшего правила лечения — его безопасности. Такая потеря бдительности делает нас неготовыми к нужным действиям при возникновении неблагоприятных реакций, что может иногда привести к непоправимым последствиям.

Ототоксичность — Ototoxicity

Ототоксичность

Специальность

оториноларингология

Ототоксичность этого свойство быть токсичным для уха ( отоскопического ), в частности, улитка или слуховой нерв , а иногда и вестибулярная система , например, в качестве побочного эффекта препарата. Эффекты ототоксичности могут быть обратимыми и временными или необратимыми и постоянными. Было признано , с 19 — го века. Есть много хорошо известных ототоксических препаратов , используемых в клинических ситуациях, и они предписаны, несмотря на риск нарушения слуха, очень серьезные проблемы со здоровьем. Ототоксических лекарственные средства включают антибиотики , такие как гентамицин , петлевые диуретики , такие как фуросемиди платины основанной химиотерапии агентов , такие как цисплатины . Ряд нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) , также было показано, что ототоксичен. Это может привести к нейросенсорной тугоухости , dysequilibrium , или обоих. Некоторые экологические и профессиональные химические вещества , также было показано, влияют на слуховую систему и взаимодействовать с шумом.

Признаки и симптомы

Симптомы ототоксического включают частичную или глубокую потерю слуха , головокружение и шум в ушах .

Улитка, прежде всего, структура слуха расположен во внутреннем ухе. Это улитка формы оболочка, содержащая несколько нервных окончаний, что делает возможным слух. Ототоксичность обычно приводит, когда внутреннее ухо отравлено лекарством, которое повреждает улитку, преддверие, полукруглые каналы, или слуховой / преддверно-улитковый нерв. Поврежденная структура затем вызывает симптомы у пациента с. Ототоксичность в улитке может привести к потере слуха диапазонов высокой частоты основного тона или полной глухоты или потерь в точках между ними. Это может проявляться симметричны симптомы, или асимметрично, с одним ухом развивается состояние после того, как другой, или нет вообще. Временные рамки для развития заболевания сильно различаются и симптомы потери слуха может быть временным или постоянным.

Преддверия и полукруглый канал являются компоненты внутреннего уха , которые включают вестибулярную систему. Вместе они обнаруживают все направления движения головы. Два типа отолитовых органов размещены в вестибюле: в мешочке , который указывает вертикально и обнаруживает вертикальное ускорение, и мешочке , который указывает горизонтально и определяет горизонтальное ускорение. Органы отолитовых вместе чувствуют положение головы по отношению к гравитации , когда тело является статическим; то движение головы, когда он наклоняется; и изменение высоты тона во время любого линейного движения головы. Мешочек и сумочка определяют различные движения, которые информацией получает мозг и интегрирует , чтобы определить , где голова и как и где она двигается.

Полукруглых каналов три костные структуры, заполненные жидкостью. Как и в тамбуре, основной целью каналов является обнаружение движения. Каждый канал ориентирован под прямым углом к ​​другим, что позволяет обнаруживать движение в любой плоскости. Задний канал обнаруживает движение качения или движение вокруг оси X; передний канал определяет высоту тона, или движение вокруг оси Y; горизонтальный канал обнаруживает движение поворота вокруг вертикальной оси, или движение вокруг оси Z. Когда лекарство является токсичным в вестибюле или полукруглых каналов, пациент чувствует потерю равновесия и ориентации, а не потери слуха. Симптомы в этих органах представить в виде головокружения, трудности ходить в условиях низкой освещенности и темноты, неравновесия, oscillopsia среди других. Каждая из этих проблем связана с баланса и ум путать с направлением движения или отсутствие движения. Оба преддверия и полукруглые каналы передают информацию в мозг о движении; когда они отравлены, они не могут функционировать должным образом, что приводит к недопонимания с мозгом.

Когда преддверия и / или полукруглые каналы страдают от ототоксичности, глаза также могут быть затронуты. Нистагм и oscillopsia два условия, которые перекрывают вестибулярные и глазные системы. Эти симптомы вызывают у пациента, чтобы иметь трудности с видением и обработки изображений. Тело подсознательно пытается компенсировать дисбаланс сигналов посылаются в мозг, пытаясь получить визуальные сигналы для поддержки информации она получает. Это приводит к тому, что головокружению и «неустойчивые» пациенты чувства использовать, чтобы описать условия, такие как oscillopsia и головокружение.

Черепные нервы VIII , является наименее уязвимым компонентом уха , когда возникает ототоксичность, но если нерв влияют, повреждение наиболее часто постоянное. Симптомы присутствуют похожие на те , в результате вестибулярного и кохлеарного повреждения, в том числе звон в ушах, звон в ушах проблем, трудности при ходьбе, глухота и баланса и ориентации.

ототоксичен агенты

Антибиотики

Антибиотики в аминогликозидах класса, такие как гентамицин и тобрамицин , могут привести к cochleotoxicity через плохо понимаемый механизм. Это может быть результатом антибиотика связывания с рецепторами NMDA в улитке и повреждение нейронов через эксайтотоксичность . Аминогликозиды индуцированного производство активных форм кислорода может также повредить клетки улитки . После того, как в день дозирования и совместное введение N -acetylcysteine может защитить от аминогликозидов-индуцированной ототоксичности. Антибактериальная активность аминогликозиды соединений обусловлена ингибированию функции рибосомы и эти соединения ингибируют аналогично синтез белка митохондриальных рибосом , потому что митохондрии произошли от бактериального предка. Следовательно, аминогликозиды воздействие на производство активных форм кислорода, а также нарушением регуляции клеточного ионного гомеостаза кальция может быть результатом нарушения функции митохондрий. Ототоксичность гентамицина может быть использована для лечения некоторых людей с болезнью Меньера , разрушая внутреннее ухо, которое останавливает атаки головокружения , но вызывает постоянную глухоту. Из — за воздействия на митохондрии, определенные наследственные митохондриальные расстройства приводят к повышенной чувствительности к токсическим эффектам аминогликозидов.

Макролидные антибиотики, включая эритромицин , связаны с обратимыми ототоксическими эффектами. Основной механизм ототоксичности может быть нарушением ионного транспорта в полосках vascularis . Предрасполагающие факторы включают почечную недостаточность , печеночную недостаточность , а в последнее время трансплантации органов .

Некоторые виды диуретиков связаны с различными уровнями риска для ототоксичности. Петля и тиазидные диуретики нести этот побочный эффект. Петлевые диуретики фуросемид связан с ототоксичностью, особенно при дозах более 240 мг в час. Родственное соединение этакриновой кислота имеет более высокую ассоциацию с ототоксичностью, поэтому предпочтительной является только для пациентов с аллергией серосодержащей. Диуретики , как полагают, изменяет ионный градиент внутри полоски vascularis . Bumetanide дает снижение риска ототоксичность по сравнению с фуросемидом.

химиотерапевтические агенты

Платиновый отработанный химиотерапевтических агентов, в том числе цисплатин и карбоплатин , связаны с cochleotoxicity характеризуется прогрессирующей потерей слуха, высокой частоты с или без шума в ушах (звон в ушах). Ототоксичность менее часто встречается с соответствующим соединением оксалиплатиной . Тяжесть вызванного цисплатина ототоксичности зависит от накопленной дозы и возраста пациента, с маленькими детьми быть наиболее восприимчивы. Точный механизм цисплатин ототоксического не известно. Препарат понимается повреждение нескольких областей улитке, что привело к гибели внешних волосковых клеток , а также повреждения спирального ганглия нейронов и клеток полоской vascularis . Длительное сохранение цисплатин в улитке может способствовать cochleotoxic потенциала препарата. Оказавшись внутри улитку, цисплатин было предложено , чтобы вызвать клеточную токсичность через ряд различных механизмов, в том числе за счет производства активных форм кислорода . Снижение заболеваемость оксалиплатины ототоксического была приписана к снижению поглощения препарата клеток улитки. Администрация амифостина была использована в попытках предотвратить цисплатины индуцированной ототоксичности, но Американское общество клинической онкологии рекомендует его повседневное использование.

В барвинке алкалоиды , в том числе винкристины , также связаны с реверсивной ототоксичностью.

Антисептические и дезинфицирующие средства

Местные препараты кожи , такие как хлоргексидин и этиловый спирт имеют потенциал , чтобы быть ототоксичен они должны войти во внутреннее ухо через мембрану круглого окна . Этот потенциал был впервые отмечен после небольшой процент пациентов , перенесших ранние myringoplasty операции испытывали серьезные нейросенсорной потери слуха. Было установлено , что во всех операциях , связанных с этим осложнением предоперационной стерилизация была сделана с хлоргексидином. Ототоксичность хлоргексидина было дополнительно подтверждено исследованиями с моделями животных.

Некоторые другие препараты кожи были показаны , что потенциально ототоксичны в животной модели. Эти препараты включают уксусную кислоту , пропиленгликоль , четвертичные аммониевые соединения , а также любые спиртовой основе препаратов. Тем не менее, трудно экстраполировать эти результаты на человек ототоксичность , поскольку мембрана круглого окна людей гораздо толще , чем в любой животной модели.

Другие лекарственные препараты ототоксические

При высоких дозах, хинин, аспирин и другие салицилаты , также может привести к высоким тангажа шум в ушах и потеря слуха в обоих ушах, как правило , обратимой после отмены препарата. Эректильная дисфункция препараты могут иметь потенциал , чтобы привести к потере слуха. Однако связь между эректильной дисфункцией лекарством и потерей слуха остается неопределенной.

Предыдущее воздействие шума не было обнаружено потенцировать ототоксична потерю слуха. Американская Академия аудиологии включает в их утверждении положения , что воздействие шума в то же время , как аминогликозиды могут усугубить ототоксичности. Американская Академия аудиологии рекомендует человек, получающее лечение с химиотерапевтическими ототоксическим избежать чрезмерного уровня шума во время лечения и в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Опиаты в сочетании с повышенным уровнем шума может также иметь аддитивный эффект на ототоксических потери слуха.

Ototoxicants в окружающей среде и на рабочем месте

Ототоксических эффекты также видели с хинина , пестицидов , растворителей , удушающими и тяжелых металлов , таких как ртуть и свинец . При объединении нескольких ototoxicants, риск потери слуха становится больше. Поскольку эти риски являются общими, этим нарушение слуха может затрагивает многие профессии и отрасли.

Ототоксичны химические вещества в окружающей среде (от загрязненного воздуха или воды) или на рабочем месте взаимодействуют с механическими напряжениями на волосковые клетки улитки по — разному. Для органических растворителей , таких как толуол , стирол или ксилол , комбинированное воздействие с шумом увеличивает риск профессиональной потери слуха в синергическим образом. Риск является наибольшей , когда совместное воздействие является импульсным шумом. Окись углерода была показана , что увеличение тяжести потери слуха от шума. Учитывая потенциал для повышенного риска потери слуха, воздействия и контакт с продуктами , такими как растворители красок, обезжиривающих, уайт — спиритом, выхлопных газов, должны быть сведены к минимуму. Шумовые воздействия должны быть ниже 85 децибел, и воздействие химических вещества должны быть ниже рекомендованных пределов воздействия указанных регулирующими органами.

воздействия наркотиков, смешанные с шумом потенциально может привести к повышенному риску ототоксических потери слуха. Воздействие шума в сочетании с химиотерапевтическими цисплатинами ставит лицо с повышенным риском ототоксических потери слуха. Уровень шума при дБ SPL 85 или выше, добавляется к сумме смерти волосковых клеток в высокочастотной области улитке В шиншилл.

Потеря слуха , вызванная химическими веществами может быть очень похожа на потерю слуха , вызванной чрезмерным шумом. 2018 Информационный бюллетень по США Управлением охраны труда и промышленной гигиене (OSHA) и Национальным институтом по охране труда и здоровья (NIOSH) представляет проблему, приводятся примеры ототоксических химических веществ, перечислены отрасли и профессии риска и предоставляет информацию о профилактике.

лечение

Специфическое лечение не может быть доступно, но изъятие ототоксичен препарат может быть оправданно, когда последствия этого являются менее серьезными, чем у ототоксичности. Совместное введение анти-оксидантов может ограничить ототоксичен эффекты.

Ототоксичен мониторинг во время экспозиции Американской академии аудиологии рекомендуются для обеспечения надлежащего выявления и предупреждения возможного или реабилитации потери слуха через кохлеарный имплант или слуховой аппарат . Контроль может быть завершен через исполнительское отоакустические выбросы тестирование или высокую частоту аудиометрию . Успешный контроль включает в себя базовый тест до или вскоре после того , подвергание ototoxicant. Последующие испытания завершаются шагом после первого воздействия, в течение прекращения лечения. Сдвиги в состоянии слуха контролируются и передаются на лечащий врач , чтобы принимать решения о лечении.

Трудно различить повреждения нерва и структурных повреждений из — за сходства симптомов. Диагноз ототоксичность обычно является результатом исключает все другие возможные источники потери слуха и часто неоднородная объяснение симптомов. Варианты лечения варьируются в зависимости от состояния больного и диагноз. Некоторые пациенты испытывают лишь временные симптомы , которые не требуют резкого лечения , а другие можно лечить с помощью лекарств. Физическая терапия может оказаться полезной для восстановления баланса и ходьбы способностей. Кохлеарные имплантаты иногда вариант для восстановления слуха. Такие процедуры , как правило , принимается к комфорту пациента, а не для лечения заболевания или повреждений , вызванные ототоксичностями. Там нет никакого лечения или восстановления способности , если повреждение становится постоянным, хотя улитковый нерв терминал регенерация наблюдается у цыплят, которые предполагают , что там может быть способом для достижения этой цели у людей.

внешняя ссылка

классификация

  • МКБ — 10 : H91.0
  • DiseasesDB : 2874

Внешние ресурсы

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *